深圳热线健康

SNAC——司美格鲁肽从注射到口服的助力武器

2022-01-15 03:48:26 来源:健康养生

一寻本探源——SNAC为何物?

SNAC的本质:SNAC,即N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠,它是一种化学合成的脂肪酸衍生物,最早是由Emisphere公司在众多促渗透剂中筛选出来的高效分子。分子式为C₁₅H₂₀NNaO₄,分子量301Da(图1)[1]。

二高山流水,寻寻觅觅——SNAC在口服递送领域的探索

自20世纪90年代末以来,SNAC进行了一系列对于低渗透活性药物研发口服制剂的临床试验。1998年进行了一项与普通肝素联合的[2]Ⅰ期研究,其中2.25g SNAC与30000-150000IU肝素联合灌胃给药后评估,该配方实现了抗凝相关物质的增加,即活化部分凝血活酶时间(aPTT)延长和抗Xa因子的产生。此后对于接受全髋关节置换的患者进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,口服肝素的剂量分别为60000 IU(+SNAC 1.5g)或90000 IU(+SNAC 2.25g),结果显示:口服肝素诱导的抗Xa因子活性类似于皮下注射肝素(5000 IU)[3],且在Ⅱ期临床试验中,口服给药和皮下注射组主要出血事件相似,也为口服肝素的安全性提供了支持。然而,在2002年的Ⅲ期试验(PROTECT研究)中,口服肝素未达到其主要研究终点(口服肝素在第27-30天时下肢静脉血栓的发生情况未显示出较皮下注射肝素的优效性),且由于该口服液体的苦味使患者依从性差而没有进一步研发。随后,将口服肝素和SNAC制成软凝胶胶囊(75000 IU肝素/500 mg SNAC),2007年进行了药代动力学和药效学(PK-PD)研究[4]证实了其延长aPTT的效应,然而最终也因未达到Ⅲ期临床研究的终点而放弃研发。

三玉汝于成——SNAC助力司美格鲁肽片剂制备成功

司美格鲁肽片剂的制备成功有赖于和SNAC的共同配制。前文我们已经详述了SANC作为渗透促进剂发挥作用的可能机制,而在司美格鲁肽片剂的相关试验中,我们又发现了SNAC全新的促渗透机制:SNAC促进司美格鲁肽的单体化,使其渗透性更强。对于司美格鲁肽分子来说,在胃中大多数司美格鲁肽以寡聚体的形式存在;而SNAC触发了含溶解片剂的溶液极性的变化,削弱了低聚化所必需的疏水性相互作用。由于SNAC具有亲脂性,它有效地插入到胃上皮的细胞膜中,改变了胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性,进而影响细胞膜的流动性[12]。对SD大鼠的研究证实SNAC增强了胃上皮细胞对司美格鲁肽的细胞内摄取,从而支持了SNAC促进司美格鲁肽跨细胞转运的观点[13]。SNAC可在胃中有效增加司美格鲁肽分子周围局部pH值,阻止胃蛋白酶对多肽的降解,在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜后吸收入血[13]。值得一提的是通过对实验狗进行幽门结扎试验发现:结扎/未结扎狗予司美格鲁肽片剂给药后,血浆中司美格鲁肽浓度相似,证实司美格鲁肽片剂主要在胃内进行吸收[13]。

小结:对于司美格鲁肽片剂,主要在胃内进行吸收;而加入SNAC的作用主要包括:促进司美格鲁肽单体化并促进其跨细胞转运,升高胃内局部PH进而减少胃蛋白酶的降解(图3)。

专家寄语:口服多肽已逐渐成为多肽药物发展的未来趋势,尽管目前仅有司美格鲁肽片剂在国外获批上市,但其对肽类领域用药途径的颠覆效果足以让人振奋。SNAC作为促渗透剂引领口服多肽从无到有固然优势巨大,但是否可以复制司美格鲁肽片剂的优异战绩至其他多肽类药物还需要谨慎考虑。由于司美格鲁肽拥有更长半衰期,以及更宽阔的治疗窗,为其安全有效的临床结果打下了坚实基础。从Emisphere公司早期的研发过程可见SNAC并非无所不能,我们需要更好地理解它的作用原理,从而为其找到更理想的使用场景与更匹配的搭档药物。

参考文献

(上下滑动可查看)1.Twarog, C., et al., Intestinal Permeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules: A Comparison between Salcaprozate Sodium (SNAC) and Sodium Caprate (C10). Pharmaceutics, 2019. 11(2).2.Baughman, R.A., et al., Oral delivery of anticoagulant doses of heparin. A randomized, double-blind, controlled study in humans. Circulation, 1998. 98(16): p. 1610-5.3.Berkowitz, S.D., et al., Oral heparin administration with a novel drug delivery agent (SNAC) in healthy volunteers and patients undergoing elective total hip arthroplasty. J Thromb Haemost, 2003. 1(9): p. 1914-9.4.Mousa, S.A., et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral heparin solid dosage form in healthy human subjects. J Clin Pharmacol, 2007. 47(12): p. 1508-20.5.Castelli, M.C., et al., Pharmacokinetics of oral cyanocobalamin formulated with sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate (SNAC): an open-label, randomized, single-dose, parallel-group study in healthy male subjects. Clin Ther, 2011. 33(7): p. 934-45.6.Smith, L., et al., Cyanocobalamin/Salcaprozate Sodium: A Novel Way to Treat Vitamin B12 Deficiency and Anemia. Journal of Hematology Oncology Pharmacy, 2016(02): p. 42-45.7.Riley, M.G., M.C. Castelli, and E.A. Paehler, Subchronic oral toxicity of salcaprozate sodium (SNAC) in Sprague-Dawley and Wistar rats. Int J Toxicol, 2009. 28(4): p. 278-93.8.Riley, M.G. and R.G. York, Peri- and postnatal developmental toxicity of salcaprozate sodium (SNAC) in Sprague-Dawley rats. Int J Toxicol, 2009. 28(4): p. 266-77.9.McCartney, F., J.P. Gleeson, and D.J. Brayden, Safety concerns over the use of intestinal permeation enhancers: A mini-review. Tissue Barriers, 2016. 4(2): p. e1176822.10.Granhall, C., et al., Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects with Renal Impairment. Clin Pharmacokinet, 2018. 57(12): p. 1571-1580.11.Baekdal, T.A., et al., Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects With Hepatic Impairment. J Clin Pharmacol, 2018. 58(10): p. 1314-1323.12.Brayden, D.J., J. Gleeson, and E.G. Walsh, A head-to-head multi-parametric high content analysis of a series of medium chain fatty acid intestinal permeation enhancers in Caco-2 cells. Eur J Pharm Biopharm, 2014. 88(3): p. 830-39.13.Buckley, S.T., et al., Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med, 2018. 10(467).

(来源:《国际糖尿病》编辑部)版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权,禁止转载。

点分享点收藏点点赞点在看

深圳热线移动端

深圳热线移动端

扫码关注深圳热线,更多健康养生内容随你看。

推荐 38253

热门推荐