您的位置: 首页 >健康 > 正文

中国式「神药」的前世今生

2018-05-11 14:27:26来源:

原标题:中国式「神药」的前世今生

国家食药总局最近连番出手,对处在风口浪尖的多个药品进行了更严格的审核和后续处理。

前段时间备受关注的「神药」匹多莫德就是一例。

这个药由知名药师冀连梅最早掀起讨论,她在自己公众平台发文表示,匹多莫德缺乏高质量可靠临床研究证实该药的有效性和安全性,存在滥用的情况。

一石掀起千层浪。

国家食药总局对舆论反应迅速,在核实后很快发布公告,决定对匹多莫德制剂说明书进行修订,缩小了适应症范围,并明确指出 3 岁以下儿童禁用。

总局公告显示:为进一步保障公众用药安全,决定对匹多莫德制剂(包括匹多莫德片、匹多莫德散、匹多莫德分散片、匹多莫德口服溶液、匹多莫德口服液、匹多莫德胶囊、匹多莫德颗粒)说明书进行修订。

在公布的「匹多莫德制剂说明书模板」中,总局将其适应证定位:用于慢性或反复发作的呼吸道感染和尿路感染的辅助治疗。

其中,「辅助治疗」的字眼颇为醒目。另一处修改在「禁忌」中,内容增加了一项:3 岁以下儿童禁用。同时,用法用量规定:3 岁及以上儿童及青少年:每次 0.4 g,每日两次,不超过 60 天。

如结合全国第六次人口普查数据所得,本次调整影响的 0~3 岁儿童数量为 6000 万左右。

短短半年,从莎普爱思到匹多莫德到鸿茅药酒,因报道推动审核加强,甚至说明书更改的事件接连发生。一方面可以看出相关机构对药品管理的积极加强的决心;另一方面,大家不禁需要思考,到底为什么,在中国,我们的「神药」一掀一个准?

我们还是回到匹多莫德上讲起吧。

1

匹多莫德的原罪在哪

这要从我国药监体制和旧的药品审评审批制度说起。

匹多莫德最早是 1993 年在意大利上市并应用于临床的,之后于 1998 年进入我国。

1998 年是一个有着重要意义的年份。当年发生了若干不同寻常的改变,这些看似细枝末节的小事,确实未来掀起波澜的伏笔,其间关系因果,恰为历史的重点,最值得回味。

这一年,原本归属于卫生部下的药政局合并成国家药品监督管理局 (SDA),直属国务院管辖(独立于卫生部之外),任命原国家医药管理局局长郑筱萸为 SDA 新机构局长即新中国成立后的第 4 任局长。

这是中国政府第一次建立独立于药品生产管理体系的药品监督机构,意味着中国药品安全监管进入了政府专门部门监管模式。

建立这一模式的原因是,当时药品市场混乱让人民和政府无法忍受,特此中央进行机构改革。因此,大量待批准药品的审批工作,从卫生部转入新的药监局,匹多莫德则是其中之一。

据药监审批系统人士透露,匹多莫德当时已经拿到了药政局的批准文号,到了药监局后,只是随便走个流程就取得新药证书从而上市了。

事实上,因处在交接混乱中,匹多莫德的说明书比意大利原产地的放宽,适用儿童的年龄扩大,但这无人发现。

而这,在后来,成了市场上流通匹多莫德仿制药的根源。

2

药品审评大丨跃丨进

2000 年,我国药监体系开始实行省级以下垂直管理,各级地方成立职能集中统一的药监机构。次年(2001 年),国内仿制药开始申报上市。

彼时,仿制药审批极其宽松,说明书等内容要求也都是按照原研照搬。当时,药品审批的人员技术水平十分欠缺,按照系统内人士的话说,国外批了什么,我们就批。毫无疑问,对匹多莫德这种看起来没什么风险的药几乎是不眨眼就批了。

2003 年,SDA 升格为国家食品药品监督管理局 (SFDA),增加了食品监管的内容。

按照初衷,药监局独立是为了更好的管理和审批,但当时从卫生剥离药监系统另一个目的是鼓励产业发展,解决市场用药不足的问题。于是,药品审评部门「快」字当头,在几年的时间里,合共批出了十万余个批号,现在看来是不折不扣的「大丨跃丨进」。

一位审评员回忆,不追求疗效、只管安全性曾是全行业的「潜规则」,这种现象,甚至整个社会都在容忍。一次在审评某儿童药的专家会上,一位大牌专家催促,「这有什么不能批的?用过那么多,从来没出过事。」

审批乱象下造成的现实是:以批代管,只批不管,该批不批,该管不管,批管脱节;一些没有审批但亟须纳入管理的无人过问,因为「谁审批谁监管」,不管有了充足理由;一些审批了的也无人过问,因为已经以审批实施了监管……

一位国家新药审评专家曾经在接受我的采访时提到,当时的仿制药一致性评价,根本不用看数据,只要做了就没有不合格、不「等效」的。

那时一年能批一万多种新药,基本上递交上去就能批。很多都是纸上文件,可以做出来的。

2005 年左右,有公司帮药企做一个注册文件,服务价格在 10 万元以内,通常 5 万元就搞定了。查的严了之后,也会上有政策、下有对策。

在 1998~2006 年期间,药监局的行政管理远大于科学监管,郑筱萸时代的「激进」方案,不仅未使中国医药产业的研发能力有根本改善,临床试验也都是「走过场」。我们以为都经过完善临床研究和试验的药物,实际上在医院中经历了多种作假方式:包括受试者造假、病例数更改、流程简化等。

上述专家在参与新药评审时曾发现过三种情况:一是统计上会出现「同一张床同一天收住十个病人」;二是不同病人(受试者)使用同一张化验单;三是在毒性研究中,明明是不同研究,却采用同一批试验动物的病理图片,即试验没有做,就出安全性评价报告了。

作为免疫调节剂(又是一个神奇的万能名词),匹多莫德的说明书显示,该药适用于机体免疫功能低下患者的上下呼吸道反复感染(咽炎、气管炎、支气管炎等);耳鼻喉科反复感染(鼻炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎);泌尿系统感染;妇科感染;并可用于预防急性感染,缩短病程,减少疾病的严重程度;可作为急性感染期的辅助用药。

这种说明,被业内称为「万金油」,可批这样的药风险最低,批了也不会出事。

而这,也成了现在市场上存在如此多一抓一大把的「安全无效的药」的原因。

但是,实际上,不乏调侃尖锐地指出,现在市场上销量前十的药,哪一个当时的审批没问题?

3

急转直下的大塞车

2006 年,首任国家药监局局长郑筱萸被查处,这样节奏疯狂的药品审批浪潮戛然而止。而郑则以受贿 649 万元以及玩忽职守两罪并罚,被处死刑。

就在郑筱萸被执行死刑的同一天,官方颁布新版《药品注册管理办法》,药品审批从此回归「慢车道」。

进入慢车道并不代表审批技术和能力的提高。

2008 年,是中国食品药品监管体制改革的又一关键年份,SFDA 重归卫生部管理,同时取消省级以下垂直管理,改由地方分级管理,业务接受上级主管部门和同级卫生部门的监督指导。

与此同时,药品审批进入了前所未有的滞缓期。

当一个机构的首任局长被枪毙后,所有在这一领域的监管者都战战兢兢如履薄冰,每个人都对自己身处的位置充满着疑惑和恐惧,又无不因前车之鉴而充满着过度谨慎的情绪。他们循规蹈矩、没有人愿意重蹈覆辙,更没有人敢积极创新。

这不仅让审评滞缓,还使得新的质量标准之下研发的药品不能及时上市。市场上流通的药品,多数还是 2006 年之前疯狂时代批的药。

于是,自 2006 到 2015 年间,「药品审批滞后」的批评声不绝于耳。据业内人士统计,2007 年到 2009 年基本没有新药批出;2009 年到 2013 年,化学药品(包括新药和仿制药)的批复数量均呈直线下降趋势,五年一共批复国产药品文号 2663 个,仅占到当时市场上文号总量的不到 2%。

然而,药品质量问题和监管能力不足依然存在。当一个人口众多的国家,个人不愿意出头创新,而法律又缺乏创造性,则其社会发展的程度和管理水平,必然受到限制。

为什么很多人说不能吃国产仿制药?这是很多外国友人都会问我的一个问题。

作为与原研药有相同活性成分、剂型、给药方式和治疗作用的替代药品,仿制药在全世界广泛使用。一般来说,仿制药只有原研药价格的 10%~15%。其初衷正是,让更多的人用低廉的价格享受到同等的药品。

在美国,仿制药要在「有效成分、剂量、安全性、效力、作用(包括副作用)以及针对的疾病上和原研药都完全相同」,在做对比的参照药一定是原研药。

但在中国,这个定义不一样。

2015 年之前,未在中国生产上市的药品即为新药;生产已上市,并已收录进药典标准的药品为仿制药。这意味着,中国仿制药的参照药,很多都是国内其他厂家较早做的仿制药,而非原研药,以至于「越仿越走样」。很多人买到同样化学名称的药品,药效却大不一样。

一位临床试验的负责人在接受我采访举了一个让人啼笑皆非的例子:当时公司将受试者服用的降糖药国产二甲双胍片换成了原研药。没想到,服用四周后,受试者的血糖竟然降到了无法入组的水平。在此之前,受试者一直在服用国产二甲双胍,但血糖始终降不下来。

抗生素的差别也很大,国产仿制药过敏反应多,且药效不确切。A 医生给一名病人用国产的头孢三嗪做皮试,结果发现病人有皮疹、寒战等过敏反应,但改成进口药再试,就没问题了。「进口抗生素几乎没有过敏现象,他们对我们的每一例不良反应都密切关注。」

北京协和医院药剂科主任梅丹曾测试过国内 14 家企业生产的盐酸二甲双胍片,有的产品 20 分钟之内全部溶解,有的 50 分钟后只溶解了不到 30%。

作为全球第二大的医药消费市场,中国目前约 18 万个药品批准文号中,化学药有 12 万,而其中 95% 以上为仿制药,如阿司匹林的批文高达 688 个,其中一部分可能「安全却无效」。

「我们 ICU 和神经科的大夫是不太敢用国产药的,主要是为病人着想。」一位匿名的北京三甲医院医生曾举例,他们曾用过一款成分为地高辛的强心药,在病人一直稳定按时服药的情况下,检测血药浓度却时高时低,甚至时而心衰发作,时而有中毒症状。但换进口药之后便稳定下来。这和仿制药每颗的药量不稳定、混合不均有关,一些降糖药也有类似的情况。

2009 年,在一次有两百多个制药企业参与的 GMP 审计培训中,培训者请真实做过验证工作的企业代表举手,结果寥寥无几。还有一些企业从未对供应商现场审计,相信了假供应商资质,以至于 2006 年发生「某企重大药害事件」,该企业生产的「亮菌甲素注射液」里用大量工业原料二甘醇代替了药用辅料丙二醇,导致多名患者急性肾衰竭死亡。

一些药企则在辅料上做手脚。2014 年,浙江一企业生产了 9000 万粒重金属超标空心胶囊,全部通过药企流入市场。

有学者批评,长期迷恋审批的惯性和常态,出现监管怪象的同时,对内养成了管理惰性,不知管什么、如何管,有心无力、无从下手。主动监管、发现问题的能力不足,只能通过事故、媒体曝光等,开展应景式监管。

4

美国也曾假劣药横行

其实这样的问题并非一国独有。美国食品药品监管局早年的历史中,也有很多相似的影子。

早在 19 世纪曾是美国「假药的黄金时代」,人们评判这个时代,会说这是「假药盛行的程度可谓登峰造极」。

当时所谓的「专利药品(patent medicine)」或所谓「专有(proprietary)」,并非真正的「专利」,而只是配方不公开。医生和使用者都不知道这些「药品」的配方是什么,但是,商人为这些包装申请专利,再加上据说某地某人曾被这些药品治愈过的宣传广告,靠包装和广告推销假药。

这些伪劣药品盛行的原因,除了商人的利润追求,另一重要因素是商人,医生以及药剂师三者间的利益关系。正直的药剂师对于「把商业利益放到第一位」也感到忧心重重。

恶果很快接二连三地出现。

1937 年,美国发生了磺胺药事件: 该药物没有经过严格试验就上市,并且公司大肆宣传使患者认为该药为灵丹妙药,没过多久,全美 100 多名患者因用此药死亡,原因是该药物的溶剂具有剧毒。

针对药品安全,国会于 1938 年通过了《联邦食品、药物与化妆品法》。该法律将化妆品和医疗器械纳入监管范围,要求制药商对药物加以充分标注并配以详细的安全使用说明,授权 FDA 对新药进行审查,只有制药商能够证明新药是安全的,药物才能上市。这一新规定是 FDA 第一个重要的立法里程碑,为美国药品监管奠定了基础。

到了 1960 年,「反应停事件」轰动全球。

这是一个由德国一家公司推出的可以缓解妊娠反应的镇静剂,英文名为 Thalidomide。ChemieGruenenthal 公司于 1957 年 10 月 1 日将反应停正式推向了市场。

此后不久,反应停便成了「孕妇的理想选择」(当时的广告用语),在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。

谁想,在短短 2~3 年时间, 由于服用该药而导致的畸形「海豹肢」婴儿达上万名,保守估计也有 8000 人, 大部分在德国和其它欧洲国家。此外,反应停还导致几千名婴儿在出生前就因畸形而死亡,成为历史上最大的最惨的药害事件,也成为全世界药品监管部门永远的警示。

服用反应停的母亲分娩出短手短脚的畸形儿

医学界将这种畸形新生儿命名为 「海豹儿」

5

神药走下神坛的新时代

再回到中国。

2013 年 3 月 22 日,原「国家食品药品监督管理局」(SFDA) 改名为「国家食品药品监督管理总局」(CFDA),整合了以前工商,农业,质监等多部门的监管职能和人员,直属国务院管辖。

2015 年 1 月毕井泉接任局长之职,开展了中国史上最严的食品和药品的监管,中国的食药监系统真正进入了科学监管的正轨。

之后,一场疾风骤雨、真刀真枪的改革席卷了整个医药行业,从几百份改革文件的次第出炉,从临床数据的断腕自查,到激发新药创新……

2016 年 3 月,国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,要求制药企业对仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性进行评估。

「只顾安全性、忽视有效性的时代终要过去了。」学者们感叹。

如果说临床试验自查核查、仿制药一致性评价是为了避免有害或无效的药品轻松上市,那么改变新药定义、开启上市许可人制度、优先审评则是为新药进入市场打开大门。

2017 年 10 月 8 日,国庆长假最后一天,刷爆医药界朋友圈的不是人山人海的返程高峰图,而是中办、国办联合发布的《关于深化审评审批制度改革,鼓励药品医疗器械创新的意见》(简称《深改意见》。

《深改意见》提出 6 部分 36 大项改革措施,包括:

改临床试验机构资格认定为备案管理,逐步推进伦理审查结果互认以提高伦理审查效率,改临床试验明示许可为默示许可,探索建立药品专利链接制度,开展药品专利期限补偿制度试点,完善和落实药品数据保护制度,对临床急需药品附带条件批准加快上市,促进药品仿制生产,落实上市许可持有人法律责任,加强药品全生命周期管理,完善创新药物使用政策,建立职业化检查员队伍,提升技术支撑能力等。

医药界人士在转发这则重磅消息时,几乎都赞誉不断:「建国以来医药行业力度最大的改革政策」「里程碑事件」「历史性变革」……我相信,这是他们多年之后由衷的欣喜和表扬。

可以想象,在未来我们极力追英超美的道路上,新药好药不断出现,也会有源源不断此前上市的药物跌下神坛——这是改革的必然,也是产业发展不可逾越的阵痛。

我想每一个人喊打这些药物时,也应该理解并记住我国药监的这段曲折历程,知道这不是某一种药物而是整个时代的沉珂。我们身处其中的每一个人都应该努力并共同改变这一切。

本文由南方周末记者袁端端授权丁香园发布。责任编辑:猫羯座

相关阅读

  • 行业资讯
  • 医院新闻
  • 健康知识
  • 养生讲堂
  • 心理咨询
  • 饮食营养
  • 就医指南
推荐阅读